2015년 5월, 미국 식품의약국(FDA)에서는 SGLT2 억제제가 당뇨병성 케톤산증(DKA)의 위험을 높일 수 있다고 경고했다. SGLT2 억제제는 혈중 포도당 순환량을 감소시켜 내인성으로 분비되는 인슐린이나 바깥에서 인위적으로 투여한 저용량의 외인성 인슐린 자극을 약하게 만들 수 있다. 

SGLT2 억제제는 특히 정상혈당성 DKA(euglycemic DKA, euDKA), 즉 혈당 수치가 올라가지 않는 당뇨병성 케톤산증을 일으킬 수 있는데, 이는 케톤체가 세뇨관에서 흡수되기 때문이다.

 케톤산증의 위험이 특히 높아지는 시기는 수술 전후의 시기이다. 수술 전에는 SGLT2 억제제 투여를 중단해야 할 수 있으며, 신체 상태가 양호하며 수분량도 충분하고, 식사를 규칙적으로 할 수 있는 경우에만 계속 사용하도록 권장된다.

2015년 9월, FDA는 카나글리플로진(인보카나)과 카나글리플로진/메트포르민(인보카멧)과 관련된 경고를 냈는데, 이는 두 약제가 골밀도를 감소시켜 골절 위험을 증가시킨다는 이유 때문이었다. 단, SGLT2 억제제를 메트포르민과 병용 투여하는 경우 설폰요소제나 인슐린 같은 다른 제2형 당뇨병 치료제에 비해 저혈당증의 발생 위험이 낮아진다는 장점도 있다.

카나글리플로진이 하지 절단술의 위험 증가와 관련되어 있다는 것은 밝혀졌으나, 다른 SGLT2 억제제도 그런 위험성이 있는지 확인하기 위해서는 추가적인 자료가 필요하다.

 유럽 의약품청(EMA)에서는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진을 복용하는 환자들에서 하지 절단술, 특히 발가락 절단의 위험이 올라갈 수 있다고 결론 내렸다.

2018년 8월, FDA에서는 SGLT2 억제제를 복용하는 환자에서 푸르니에 괴저(생식기나 회음부에 발생하는 괴사성 근막염 또는 괴저의 일종)의 발생 위험이 증가할 수 있다고 경고했다. 그러나 절대적인 발생 위험 자체는 아주 낮다고 여겨진다.

수술 이후 케톤산증의 발생 위험을 줄이기 위해, FDA에서는 SGLT2 억제제의 처방 정보를 수술이 예정되어 있을 때 일시적으로 복용을 중단하길 권장한다고 변경하도록 승인하였다. 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진은 수술 계획일로부터 최소 3일 전에, 에르투글리플로진은 최소 4일 전에 복용을 중단하여야 한다.

FDA 부작용 보고 시스템에서는 SGLT2 억제제와 관련하여 급성 콩팥 손상(AKI)의 증가가 보고되었으나,실제 임상시험 결과에서 나온 자료에 따르면 오히려 SGLT2 억제제 치료를 받았을 때 급성 콩팥 손상이 감소하였다고 보고되기도 하였다.

SGLT2억제제의 안전한 사용에 대한 대한당뇨병학회 성명서

SGLT2억제제는 2형당뇨병 치료제로, 최근 대규모 임상 연구에서 심혈관 질환, 심부전에 대한 이득 및 신장 보호 효과를 입증하였으며, 다양한 2형당뇨병 치료에 대한 임상 진료지침에서 SGLT2억제제 사용에 대한 권고 수준이 높아지고 있습니다. 그 뿐만 아니라 2형당뇨병을 동반하지 않은 신부전이나 심부전 환자에서도 치료를 위해 처방이 가능해지면서 최근 처방이 증가하고 있습니다. 그러나 SGLT2억제제 치료는 생식기 감염의 위험을 증가시키고, 드물지만 심각한 합병증인 당뇨병케토산증, 회음 괴저(Fournier gangrene) 등을 유발할 수 있으므로 신중한 처방과 안전한 사용이 필요합니다.

이에 당뇨병 전문가로 구성된 대한당뇨병학회는 SGLT2억제제의 부작용을 정확히 명시하고, 의료진이 SGLT2억제제를 처방할 때 주의를 기울여 안전하게 사용할 수 있도록 하기 위해 본 성명을 발표합니다.

1. 생식기 감염과 요로 감염

SGLT2억제제 치료는 생식기 감염, 특히 진균 감염(주로 칸디다 종 감염)의 위험 증가와 관련이 있으며, 약 3-5배 정도 그 위험이 증가한다고 알려져 있습니다. 따라서 과거에 생식기 진균 감염 병력이 있고 치료를 받은 적이 있는 환자에게는 회음부 위생에 대한 교육이 필요합니다. 경미한 감염이 있는 환자, 치료에 잘 반응하는 환자의 경우에는 SGLT2억제제를 유지할 수 있으나, 중증 감염이 있는 경우에는 일시적으로 중단을 고려하며, 이후 치료를 재개할 수 있습니다. 또한 드물지만 SGLT2억제제 치료가 회음 괴저(Fournier gangrene)를 유발할 수 있다는 보고가 있습니다. 회음 괴저는 드물지만 환자가 사망할 수도 있는 심각한 합병증이므로 조기에 진단하고, 광범위 항생제를 빠르게 사용하는 것이 중요합니다. 음낭과 항문 주위에 압통과 발적이 발생할 경우 회음 괴저의 가능성도 염두에 두어야 합니다. SGLT2억제제 치료가 요로 감염 증가와 관련이 있다는 확실한 근거는 부족하지만, 급성 신우신염 또는 요독증 치료 중에는 SGLT2억제제를 일시적으로 중단할 것을 권고합니다.

2. 탈수와 당뇨병케토산증

SGLT2억제제는 약물의 기전상 체내의 포도당과 수분 배출을 촉진하므로 심각한 탈수의 위험이 있는 환자에게 사용 시 신중히 투여해야 합니다. 특히 이뇨제를 복용 중인 환자에서는 사용에 주의가 필요합니다. 또한, 드물지만 인슐린 분비 능력이 현저히 저하된 환자(1형당뇨병, 유병 기간이 긴 2형당뇨병 등)에게 사용 시 당뇨병케토산증의 발생 위험이 있으므로 각별한 주의가 요구됩니다. SGLT2억제제와 관련된 당뇨병케토산증은 고혈당을 동반하지 않는 경우, 즉 정상혈당당뇨병케토산증(euglycemic diabetic ketoacidosis)도 많아 진단이 어려울 수 있습니다. 따라서 환자의 임상 증상에 따라 필요 시 케톤체를 확인해야 할 수 있습니다. 음식 섭취가 어려운 상황, 과도한 음주, 급성 질환, 외상, 수술 등이 동반될 경우 케토산증 발생 위험이 증가할 수 있으므로, 이러한 상황에서 SGLT2억제제 사용을 일시적으로 중단하고 추후 치료를 재개할 수 있습니다.

3. 과도한 체중감소와 근감소증

SGLT2억제제 치료는 대상 환자에 따라 다를 수 있지만 일반적으로 약 2-3 kg 정도의 체중감소 효과를 보였습니다. 마른 고령 당뇨병 환자에서의 사용은 주의가 필요한데, 이러한 환자에서 SGLT2억제제 치료 시 근감소증과 과도한 체중감소 사례가 보고된 바 있습니다. SGLT2억제제의 작용 기전상 체중감소와 더불어 근감소증을 유발할 수 있는데, 글루카곤 분비를 강화해 근육 단백질 분해를 촉진하고 이에 따른 근감소증이 나타날 수 있습니다. 따라서 노인에서 근감소증이 있거나 체질량지수가 정상범위보다 낮은 당뇨병 환자라면 SGLT2억제제 복용에 조심해야 합니다. 의료진은 SGLT2억제제 처방 시 근감소증이 있는지 확인하고, 근육량을 유지할 수 있는 운동요법을 권하고, 체중 변화를 잘 감시하는 것이 필요합니다.

4. 노인 2형당뇨병 환자에서의 사용

노인 2형당뇨병 환자에서 SGLT2억제제 치료의 이득과 효능은 유사하나, 적응증에 따른 치료 시 나이가 비뇨생식기 감염의 위험 요인으로 작용할 수 있으므로 주의가 필요합니다. 노인에서 비뇨생식기 감염은 비정형적으로 발현하므로 진단이 어려울 수 있으며, 급성 질환이 동반된 경우 음식 및 수분 섭취가 젊은 환자에 비해 감소할 수 있어 체액 고갈의 위험이 증가하고, 저혈압이 발생할 수 있습니다. 따라서 노인 환자에게 SGLT2억제제를 처방할 때는 보다 주의 깊은 모니터링이 필요합니다.

대한당뇨병학회는 의료진이 SGLT2억제제에 대해 올바르게 이해하고, 이 약제가 안전하고 효과적으로 사용될 수 있도록 최선을 다할 것입니다. 약제의 효능도 중요하지만, 이를 효과적이고 안전하게 사용하는 접근이 무엇보다 중요하다는 점을 강조하며, 본 성명을 마무리합니다.

2025년 1월 대한당뇨병학회